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中药安全应用评价与监测相关问题刍议

中药安全应用评价与监测相关问题刍议

(湖南中医药大学第一附属医院  刘绍贵主任药师)

 

中药是药品中的大类,同属特殊商品,其疗效独特,相对安全,受到国人和世人的普遍信赖,应用日益广泛,在安全应用中反映出的问题越来越受到重视和关注。从国家层面而言,除颁行药品管理法、药品标准,制定各种管理规范、制度外,尚颁行了中成药临床应用等一系列指导原则或指南。今年内,国家中医药管理局在等级医院复评验收“中药药事管理”标准中,明确规定:“医院药事管理组织定期对临床使用中药进行监督、评价和指导,合理遴选医疗机构内使用的中药”;“未对临床使用中药进行监督、评价和指导,不得分”。并在中药临床药学检查内容中又规定:“建立中药安全性监测管理和不良反应事件报告制度,按规定报告中药不良反应。”更加充分说明开展中药安全应用评价与监测的重要性。为此,鄙人特以此命题,就其相关问题略呈管见,错谬之处望予批评。

一、中药安全应用评价的内容

由于中医临床用药灵活化栽、选用品种范围广,用法用量与配伍组方等均不恒定;加之药物品种来源复杂,等级质量缺乏科学、量化和统一标准,品种的有毒或无毒、大毒或小毒、使用禁忌,以及中西药联用、相互作用等尚难科学界定,且新近引入的草药与民族习用药日益增多,故中药安全应用评价的内容是较为宽泛的,其工作的难度也是较大的。

1、用药适宜性的评价:即辨证是否准确,药证是否相符,这是决定用药是否安全和有效的前提。药不对证或用药错误,必然导致用药失败或医疗事故。疗寒以热药,疗热以寒药,虚则补之,实则泻之,这是基本用药原则,但临床上有时也有寒热不辨、虚实不分者。如鱼腥草性属寒凉,功能清热解毒、消痈排脓,主要用于痰热咳喘,寒性病证不宜用,但有的无论寒热均在用;清开灵主要用于温热型病证,即温邪入里所致的高热烦躁、痰热惊厥等,久病体虚及脾胃虚寒者虽有恶寒、发热症状亦不宜用,但有的不加辨证地用于各种细菌感染、病毒感染和发热的病人;有的用左归丸、生脉饮、坤宝丸等防治感冒。双黄连制剂主要用于风温邪在肺卫或风热闭肺证,其他证型不宜用;蛇胆陈皮制剂主要用于痰浊阻肺的咳嗽痰多,外感风寒咳嗽及阴虚久咳者不宜用;六味地黄制剂主要用于肝肾阴虚证,体实及阳虚证不宜用,但有的人常混淆使用。更有甚者是在用药过程中已见不良反应却仍然继续为之,如用祛风湿药治疗风湿痹证,患者已出现口干咽燥、大便干结、舌红少津等灼伤阴液的症状,却仍不加用养阴生津药物,导致肝损害;慢性肾炎已由肾阳虚转为肾阴虚,却仍坚持桂附地黄丸治疗,此类例证不胜枚举,如不设立和依照相关标准进行评价、监控,采取干预和防止措施,其危害是无穷的。

2、用药品质保证与评价:用药品质与用药疗效和安全密切相关。中药绝大多数取自天然的动、植、矿物,与农、林、牧、副、渔多个行业有关,品种来源历代均有更替和混淆,地域生态环境与种质有变异,野生、栽培有差异,采收、加工、炮制各自有法,品规质量各有标准,而且各个地区或每家医院引用的品种名录与数量均不一致。加之历代商贾多有掺杂使假、抬级抬价使用使然,当代生产、经营甚者使用者,亦乘市场经济之机追求利润最大化,乱采乱挖、不炮不制或乱炮乱制,保留水分和杂质及非药用部位、染色、增重,无所不用其极,更增加了用药品质保证与监控的难度。就目前市场情况来看,药品质量问题可谓已十分严重。作为医院药学工作人员虽无力管到种植、采收、加工、炮制或制剂、贮运等上源的生产、流通的源头,但对医院用药品种、数量、范围及其来源、真假优劣、毒性大小等,应行使自己的神圣职责,做出最大努力,依照已有的相关标准,根据各自的情况,创造设计出各类科学且实用的标准,构建中药质量保障和评价体系。中医院用药品种虽然不能恒定不变,总须更换和替代,但引用品种范围或数量在一般时期应相对固定,且品种的设定应以临床正常治疗需求为原则,临床医师和药师均应享有话语权。原则上应依等级建设的规定,中药饮片,三级医院500600种,二级医院400500种;中成药,三级医院400种左右,二级医院300种左右。中药饮片质量控制,如水分、杂质等的限定应依国家中医药局1996年颁行的规定,已有品规等级规定的,三级医院应购用一等或二等品规,甚至特等品规,每家医院均应形成自己的用药特色及品牌质量。民间草药、区域性或少数民族用药品种的引用,应经过科学论证,少量、逐步引入。对有毒品种或个别大毒品种的引用更应慎重,充分掌握其用法用量、毒副作用及监控措施,设定用药警示标志。

3、用法用量合理性评价:对于中药的用量,特别是内服入汤剂或入丸散剂的用量,古代医药学家十分谨慎,并根据众多医家在临床用药中成功的或失败的经验教训,逐渐总结提出了几千种中草药入汤剂或入丸散的起始剂量和最大用药量。在现行各级药品标准和教科书中也规定了大多数常用中草药干燥品,入汤剂或入丸散的一日用量。照理说,一般情况下均不应随意超过规定的用量,特别是对那些具有毒性的单味中药和含毒性的中药复方与中成药,如川乌、草乌、马钱子、洋金花、闹羊花、斑蝥、蟾酥、南星、白附、雷公藤、雪上一枝蒿、甘遂、大戟、芫花、商陆、巴豆、藤黄、罂粟壳、轻粉、水银、砒霜、雄黄、朱砂,以及新近引入的搜山虎、吕宗果等一大批有毒草药,还有细辛、苍耳子、黄药子、麝香、冰片、丁香等一些性质较特殊的药物。但对于文献、医药典籍中标示或规定的用量,有部分医药家一直有自己的看法,一是认为剂量是历代医家“不传之秘”,规定用量限制了中医临床用药的灵活化载,影响了中医处方用药之秘,使得毫无奥妙之方;二是认为许多病症不用重剂,包括有毒药,不能疗重病痼疴,毫无效果,并提出中药的临床疗效,在一定范围内随着剂量的增加而增加,疗效与剂量成正比,故有用250g黄芪治重症肌无力,用300g赤芍治瘀阻重症,用黄连30g甚至120g,治糖尿病者;三是当代人的耐药性强,不用重剂根本无效;四是认为现在药品质量不好,不加大用量,更难保证疗效;五是认为即使有毒的中药或剂量偏大,由于受复方配伍的制约也是安全的,认为现行的中药的常用剂量,仅从保障用药的安全性考虑,且受传统思想影响及条件受限,大多数中药及其处方的量效关系,未经过严谨的试验研究与大样本的验证,多以个人经验或个案经过归纳、整理、分析而载于文献中,对指导临床用药有局限性,故对典籍、教科书中标示的用量提出质疑。最近又有人提出应因病施量、因症施量、因势施量、因人施量、因药施量、因剂型施量、因服药反应施量、因服药方法施量、因方药配伍施量、因制方原则施量,尽管这些说法本身没有错误,但其放宽药物用量、企求自由栽定的意图是明确的。笔者认为:中药虽然特殊,但“量”的界定是必须的,起效量、有效量、中毒量、致死量必须明确和掌握。用量不足达不到用药要求,而用药过量则是有害的。前人或当代的法典、教科书等对中药用量的界定是宽泛的,多数均为39g,多数药物的起始剂量至最大限量均设立有13倍的过度量。现代研究证实:中药治疗作用的物质基础是其有效成分,而许多有效成分同时也是有毒成分,如果超大剂量用药,无论你怎么配伍制约,风险仍然是存在的,因此,对用量的合理与否必须进行评价,尤其是对超大剂量用药、超量使用毒性中药必须进行监控和干预。

关于中药的用法,如剂型选择是否适当,汤剂煎煮是否依法,服用时晨与方法是否得当。在中药汤剂煎煮中,从古代至现代一直强调的是煎药容器,加水量、火候与煎熬时间、煎液得量,重视煎煮前的浸泡、先煎后下等特殊处理,还有阿胶等胶类药物的烊化兑入,人参、洋参、羚羊角等单煎取汁后兑入其他药汁,肉桂粉、沉香粉、胡椒粉、三七粉须用药汁冲服,血竭等应用酒溶融兑入药汁,但许多时候并未认真执行。一般药剂应在餐前或餐后1小时服;一般情况下药液须温时服,少数热证可冷服;传统用药每剂药多煎3次,将药液混合后分3次饮服,有些清热解毒或急诊用药可多次频服,而现在大多只煎2次或1次,头煎、二煎分服,每日一律2次,与血药浓度的稳定维持肯定不符。

4、用药禁忌的遵循与评价:用药禁忌主要包括配伍禁忌、妊娠禁忌、病证禁忌、服药食忌。在这4大禁忌中,除对妊娠禁忌和病证禁忌稍显重视外,对配伍禁忌长期以来争议颇多,对服药食忌不太讲究。就配伍禁忌而言,由于用药品种的不断扩大,新的有毒中药与草药的引用,新的毒副作用与不良反应的发现,一直将其禁忌品种定位为“十八反”、“十九畏”,即37种,肯定是不科学的,但现在的问题是连30多种药物的禁忌都很难认同和遵行,这就需要深入研究,进一步界定范围和评价。对于服药食忌,由于人们对饮食知识的日益丰富,觅食范围日益扩大,加之国门的开放,境内境外在市场的食物更加琳琅满目,新的药食宜忌品种无疑值得研究关注,目前虽有许多书市报刊新作,但多各执一说,甚至尚存虚假成分,难以遵信。

5、中西药联用与相互作用的评价:从清代中西汇通派张饧纯,以石膏+阿斯匹林,即石膏阿斯匹林汤,用治湿温病,见周身壮热、心烦口渴、苔白欲黄、脉洪滑、头痛等状者以来,联用日益增多和普遍,其目的是为了发挥各种药物的有益作用和协同作用,提高疗效,降低毒副作用,其临床意义为增效降毒、扩大适应证、缩短疗程、标本兼顾、减少用药量、节省药物资源、有利于剂型改进、发挥单用中药或西药没有的治疗作用。20世纪90年代初中期贾公孚、谢惠民等更是推出了联用大全和中西药相互作用等大部头著作,专业期刊亦发表了大量文章。目前存在的问题是,重视联用益处,忽视害处,盲目合用,在认识上存在片面性。同时,缺乏联用依据,缺乏中西医两套理论指导和中西药全面的药理知识,更缺乏对众多药物组成的了解,如用速效感冒胶囊+扑热息痛,用消渴丸+格列本脲等,不断发生了许多问题。

从相互作用而言,在药剂学方面主要存在理化性质方面的配伍变化,导致沉淀、吸附、螯合、缩合、水解等化学反应,或出现外观颜色等物理反应;在药理学方面,可见吸收、分布、代谢、排泄等药动学变化,如大家熟知的含石膏、白矾、赤石脂等的中成药,牛黄上清丸、牛黄解毒丸、橘红丸、清眩丸、白凤丸等,与四环素类抗生素、异烟肼等同用,因其含钙、镁、铁、铝等金属阳离子,可与之形成难溶性螯合物;碱性中药硼砂等,与氨基苷类抗生素同用,能增加脑组织中药物浓度,形成暂时或永久性耳聋,或步履蹒跚;苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等药酶诱导剂;与芸香科类中药陈皮、佛手、枳实、枳壳、橘红、花椒及贯叶金丝桃、人参等药酶抑制剂同用,可影响药物代谢;薏苡仁、枳实等及参苓白术丸,与痢特灵、异烟肼同用,可致血压升高;煅龙骨、煅牡蛎、蛤壳等碱性较强的中药及其制剂,或酸性中药乌梅、女贞子、五味子、山茱萸、山楂等,当与酸性或碱性西药同用时,均会导致体液酸碱度变化而减少再吸收,促进有效成分的排泄,降低疗效。还有药效学方面的协同与拮抗作用。

二、中药安全应用评价与监测的重点

以上所述,说明影响中药安全应用的因素很多,涉及的问题很广,需要探讨和研究解决的难题不少。加之,人们的认识未能统一,许多标准难以确立,且受多方面条件限制,要建立全面评价和监测体系,似乎在目前阶段尚难成行,需择其要而举之。

1、对有毒中药品种安全应用的评价与监测。前已述及,有毒品种历来没有恒定,其分级的方法古今均有差异,即使对同一品种,各种文献对其有毒、无毒和毒性分级的标示亦有不同。提出毒性分级,最早见于《黄帝内经》,如说“大毒治病,十去其六;常毒治病,十去其七;小毒治病,十去其八;无毒治病,十去其九”。至李时珍,在《本草纲目》中标出312种药物有毒,并按大毒、有毒、小毒或微毒分级。当代的《有毒中药大辞典》和《常用有毒中药的毒性分析与配伍宜忌》使用四级分类法,前者分为极毒(22种)、大毒(50种)、有毒(230种)和小毒(201种),总计503种;后者分为剧毒、大毒、有毒和小毒;《中药大辞典》则采用五级分类法,分为剧毒、大毒、有毒、小毒和微毒;《中国药典·一部》2005年版,按三级分类,标大毒10种、有毒37种、小毒25种,计72种。2010年版,仍按三级分类,标大毒10种、有毒42种、小毒31种,计83种。包括目前所见的各种中药学教科书及各种版本的著作,大多采用四级或三级毒性分级。对上述的三级、四级和五级的分级方法,在学术界均将其归结为“传统经验分级”。近几十年来,有学者探索了一些毒性分级方法:①按急性毒性分级,即采用定量毒理学的方法进行分级,如以LD505g·kg-1为大毒,516g·kg-1为有毒,1650g·kg-为小毒,>50g·kg-为无毒。更为详尽的是设定极毒LD5050mg·kg-或更小,剧毒LD50550mg·kg-1,高毒LD5050500mg·kg-1,中等毒LD500.55g·kg-1,低毒LD50515g·kg-1,实际无毒LD5015g·kg-1。亦有将最小致死量(MLD)作为依据的。但具体的分级和剂量并不完全一致。且LD50是以死亡为终点的指标,并不是临床应用的毒性。②按毒性剧烈程度及治疗量与中毒量接近程度分级,《有毒中药大辞典》在传统经验分级的基础上,指出“极毒”为毒性剧烈,生品内服常用量很小或未经处理不可内服,可能致死量多在1g以下的药物;“大毒”指毒性剧烈,治疗量与中毒量接近,超量可致严重毒性反应或易于致死的药物;“有毒”为毒性较大,治疗量和中毒量比较接近,超量也可产生毒性反应甚至致死的药物;“小毒”为有一定毒性,治疗量与中毒量差距较大,但剂量过大也可发生毒副反应的药物。③按毒性参数与临床情况分级,即将动物实验所获得的定量数据和中毒后的临床表现结合起来,如《现代中药毒理学》即根据中毒症状表现的程度、LD50、有效量与中毒量的距离、一次服用中毒量的大小、中毒潜伏期的长短等,将有毒中药分为大毒、有毒和小毒三级。④另有根据中药的LD50、成人可能中毒量和致死量、临床中毒倍数(中毒量/极量)、临床致死倍数(致死量/极量)等参数,试拟极毒、大毒、有毒、小毒四级分类。而国际医学界则是按化学物质的相对毒性分类。目前,有人根据上述分级情况和存在的问题,提出了一些可供中药毒性综合评价的思路:一是定量毒理学方法,即针对具体中药,选择性的进行相关参数的测定,如LD50、最小中毒量、最小致死量、最大给药量、极量、有效量、蓄积系数、毒效衰减率、毒效半衰期、毒效联合效应等;二是毒性靶器官确认的安全性评价,由于某些毒性成分可造成多系统多器官的损害,但个别器官或组织损伤相对严重,可部分中毒的毒性靶器官尚不明确,故需确定研究平台,开展量毒、时毒、效毒、构毒等深层次研究,为毒性预警及监测提供参考;三是血清药理学研究;四是毒代动力学研究,以及毒理研究模型、数量化理论的毒性综合评价。笔者认为,就目前的状况而言,其评价与监测品种的范围,拟控制在新版药典和炮制规范标示的有毒中药品种,方法则主要取自药品标准和权威性期刊上刊载的权威性的文章中所述,有条件的则可自行研究提出一些方法。总的是必须监控,起码应先将用法用量、常见的毒副作用和不良反应、禁忌证、中毒解救方法等统一制定指南和干预、预警机制。

2、中药注射剂安全使用评价与监测:中药注射剂,从1940年野战卫生材料厂研制生产出柴胡注射液以来,已经历了70多年的发展,上市销售使用过的中药注射剂已达170余种,临床经常用到的约40余种,亦有说70余种的,如清开灵注、醒脑静注、双黄连注、茵栀黄注、复方丹参注、生脉注、参麦注、黄芪注、鱼腥草注、丹参注、苦黄注、热可平注、喜炎平注、路路通注、川芎嗪注、红花注、苦碟子注、刺五加注、舒血宁注、消癌平注、华蟾素注、香丹注、艾迪注、脉络宁注、板蓝根注、苦木注、胆木注、清热解毒注、鱼金注、肝炎灵注、参芪扶正注、肿节风注、野菊花注、热毒宁注、穿心莲注、穿琥宁注、炎琥宁注、莲必治注、白花蛇舌草注、复方蒲公英注、银黄注、田基黄注、岩黄注、清肝注、舒肝宁注、参附注、鹿茸精注、天晴复欣注、斯巴特康注、冠心宁注、毛冬青注、川参通注、疏血通注、灯盏细辛注、注射用丹参多酚酸盐、丹香冠心注、注射用红花黄色素、丹红注、乳腺康注、康艾注、蟾酥注、复方苦参注、鸦胆子油注、猪苓多糖注、得力生注、乌头注、痛可宁注、雪莲注、穿山龙注、野木瓜注、夏天无注、正清风痛宁注、丁公藤注、祖师麻注、健骨注、瓜蒌皮注、羚羊角注、补骨脂注、复方麝香注、复方当归注、血必净注、益母草注、喘可治注、止喘灵注、地龙注、消痔灵注等。应该说中药注射的应用为中医急症治疗提供了方便,已成为中医临床用药中一种必不可少的剂型,或者说是具有我国特色的剂型,目前已广泛用于危重疾病的急救,以及感染性、心血管疾病,但一个时期内出现了一些盲目使用的情况,即不遵中医理论和辨证施治,中药西用,或合并用药、超量用药、用法错误,盲目用于老人、儿童等特殊人群,加之制剂及质量控制等方面的问题,导致不良反应时有发生。由于近年来部分注射剂在用药过程中甚至出现严重不良反应和严重不良事件,其安全性受到广泛关注。引起了国家有关部门的进一步重视,相继颁发了《中药注射剂临床使用基本原则》、关于《进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》等多个方件,强调选用中药注射剂须严格掌握适应症,合理选用给药途径。能口服给药的不选用注射剂给药,必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测;要辨证施药,严格掌握功能主治,严格按说明书的规定使用,禁止超功能主治用药;严格掌握用法用量及疗程,按照说明书推荐剂量、调配要求、给药速度,不超剂量、不过快滴注和长期连续用药;严禁混合配伍,谨慎联合用药,如确需联合使用其他药品时,应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间及药物相互作用等问题;同时,在用药前应仔细询问过敏史。对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用,对长期使用的在每疗程间要有一定时间间隔。使用过程中应密切观察用药反应,特别是开始30分钟。发现异常,立即停药,并采取积极措施救治患者。《中国药典》2005年版附录载“中药注射剂安全检查法应用指导原则”。“合理用药知识·临床药师网”为临床合理使用中药注射剂提供了9个方面的参考意见,即:①必须树立正确的输液观念,指出输液绝不是万全良方,因除去药品质量外,在静脉输液过程中即潜藏着很多隐患,如不溶性微粒、添加药物中的污染,灰尘、细菌,甚至唾液进入药液;②必须重视患者个体差异,人体遗传基因、体内代谢酶、免疫系统及健康状况各异,对药物反应不尽相同,还有在空腹、饥饿、精神紧张、过度疲倦等情况下的用药亦易导致不良反应;③必须辨证使用。对虽有体温升高但属风寒束表或风寒袭肺的患者,使用鱼腥草等清热解毒类注射液,不仅表寒不解,反而出现寒颤、发热、体温上升的情况;对素体阳虚或脾胃虚寒的患者,使用药性寒凉的药物,反使气血、阳气受损、脾胃升降失调而出现腰痛、腹痛、呕吐等;对无体虚的患者,使用补益类药如参麦注等,反致心悸、眩晕、血压升高等不良反应;④必须正确选用溶媒;⑤必须单独使用;⑥必须按说明书规定的给药途径和剂量使用;⑦必须规范配药操作;⑧必须加强用药监护;⑨必须重视中药注射剂的储存。笔者统计,在150余种较常用的中药注射剂中,发现有不良反应报道的有120种,占注射剂品种的68%,而在3414例中药注射剂不良反应中,有3353例是由静脉滴注引起的,占总数的98.12%,故对静脉滴注应引起高度重视。有人统计,我国每年使用中药注射剂的患者达3亿人次以上,更说明了对其重点评价与监测的必要性。

3、对新近引用中草药品种的评价与监测:随着社会的发展和进步,以及疾病防治与用药需求的增加,探求用药资源,拓展和更替引用新的药用品种,从古至今均有发生,特别是现代显得尤为神速,根据我50多年的从业经历,湖湘地区特别是省会长沙的常用品种一直到90年代末多在500600种之内,虽在60年代末至70年代初大搞中草药群众运动,引用了部分草药,但各大药房的供药品种亦基本恒定在此范围。《中国药典》1977年版虽收草药较多,可从1985年版至2005年版均未超过600种,至2010年版引入90多种草药,其中有30多种少见,如三白草、山香圆叶、小叶莲、小驳骨、飞扬草、云芝、木棉花、瓦松、龙脷叶、亚乎奴、苦玄参、金龙胆草、金铁锁、洪连、臭灵丹草、冬葵果、高山辣根莱、通关藤、野马追、野木瓜、黑种草子、蓍草、榼藤子、蜘蛛香、暴马子皮、颠茄草、藏菖蒲等。《湖南省中药材炮制规范》1983年版为630余种,2010年版猛增到980余种,新增300余种,其中有7080种均为以往少见,如八角枫、大风藤、大红袍、地雷、飞龙掌血、枫荷桂、广升麻、红茴香根、猕猴桃根、墓头回、青羊参、水高丽、酸泡根、铁菱角、小红参、玉叶金花、云威灵、蔗鸡、走马胎、春根藤、地板藤、猴耳环、宽筋藤、绿包藤、牛白藤、买麻藤、七叶莲、清香藤、乌多年、乌骨藤、血风藤、显齿蛇葡萄、板栗花、人参花、三七花、葱子、分心木、凤眼草、海松子、巨胜子、马槟榔、天浆壳、香椿子、樟树子、丛枝蓼、倒扣草、地胆草、地桃花、赶黄草、红车轴草、红花龙胆、金盏银盘、苦豆草、鹿茸草、毛灯草、毛秀才、全叶青兰、三叶青、肾茶、胜红蓟、头花蓼、羊耳菊、一点红、鱼胆草、芸香草、蝉花、田螺壳、山羊血、蟋蟀等,上述这些品种,虽在《中药大辞典》、《全国中草药汇编》、《中华本草》等著作中收载,但大多属于草药,或民间习用品和少数民族地区用药,许多医院医生和药学人员知之不多,缺乏应用经验,可奇怪的是许多品种,经过商家的精心包装、策划炒作、凭借利益的驱动,许多小品种反而大行其道,如手参、肾茶、三七花、人参花、玉叶金花、水田七、地雷、走马胎、小红参、羊乳参、猕猴桃根等则一路走红,大有取代许多疗效十分确切的常规品种之势。对此,药学人员一方面似乎应尽快接纳和掌握新知,另一方面亦有责任开展评价、监控。

4、对特殊人群用药的评价和监测:特殊人群包括老年人、妊娠期和哺乳期患者、婴幼儿患者、肝肾功能不全者。因老年人的脏器与组织结构和生理功能均有不同程度的退行性改变,影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。体内出现四少现象,即细胞数减少、细胞内水分减少、组织局部血液灌流量减少、总蛋白减少,肝肾功能、免疫功能较成年人减低1/31/2,致使血液药物浓度高于一般成年人,药物半衰期相对延长,药物使用的安全范围变小,药物反应的个体差异增大,靶器官或细胞的敏感性增强,对中枢神经抑制药、降血糖药、心血管系统用药反应尤为敏感,加之老人体虚多病、病情复杂多变,如药物使用不当可使病情急转直下,甚至无法挽救,故在老人用药时更须强调辨证论治,严格掌握适应证;同时应十分熟悉药品的性能、功效主治、用法用量、配伍禁忌、使用注意、相互作用,务必做到恰当选择应用。

对妊妇用药不但要考虑用药所带来的风险,也要考虑不用药所带来的风险。如孕妇因感染性等疾病导致发热,体温上升1.5℃即可导致胎儿畸形,致畸的部位和程度与母体发热时间的长短、热度和胎龄有关,故及时用药也是必要的。历史上总结了妊娠用药禁忌歌括,概括药物40余种,《中药药性论》从81部著作中汇集出716种,《中国药典》2010年版载99种,实践上妊妇禁用、忌用和慎用的药物远远超出了上述数目,理应警惕。

由于乳母服药后,会通过乳汁进入新生儿体内,而新生儿对药物特别敏感,故哺乳期患者用药亦应特别注意,尤其是乳汁中浓度大于乳母血中浓度的药物,以及乳汁中浓度虽小、但含可待因等中西药复方制剂(如复方甘草口服液等),更须慎重。

婴幼儿无论在肌肤、脏腑、筋骨、津液等方面均显稚嫩和柔弱不足,许多器官和组织尚未发育成熟,新谢代谢旺盛,吸收、排泄较快,对药物敏感性强。其用药原则,一是应及时,用量要轻;二是宜用轻清之品,忌用药性过偏过猛、效用过于峻烈的药物;三是应注意顾护脾胃;四宜佐用凉肝定惊之品;五忌乱用滋补;六应注意剂型选择,方便服用。

肾脏具有排泄、调节和内分泌功能,肾功能不全时,药物代谢和排泄受到影响。对于同一药物、相同剂量,肾功能正常患者使用可能是安全的,但对肾功能不全者则可能引起蓄积而加重肾脏损害。对肾功能不全者用药的基本原则:一是应明确疾病诊断和治疗目标;二是忌用有肾毒性的药物;三是注意药物相互作用,避免产生新的肾损害;四是坚持少而精的用药原则;五是定期检查,及时调整治疗方案。对肾功能有影响的中药较多,如雷公藤、草乌、益母草、蓖麻子、麻黄、北豆根、昆明山海棠、马兜铃、天仙藤、寻骨风、巴豆、土荆芥、土牛膝、芦荟、苍耳子、斑蝥、鱼胆、海马、蜈蚣、蜂毒、砒石、砒霜、雄黄、红矾、朱砂、升汞、轻粉、红粉等等,以及含上述药物的中药制剂。

肝脏是人体内进行解毒及药物转化和代谢的重要器官之一,最容易遭受药物或毒物的侵袭而损及肝脏的结构和功能。特别是肝病患者由于肝功能减退,药物的破坏较慢,药物作用加强或作用时间延长。不适当的用药,不仅不能取得预期的治疗效果,反而会加重病情,造成严重后果。易引起肝损伤的中药有菊科千里光属的千里光、菊三七等,以及款冬属、蜂斗菜属、泽兰属的少数药物;紫草科紫草属、天芥菜属的药物;三七、商陆、黄药子、苍耳子、蓖麻子、望江南子、相思豆、川楝子、艾叶、五倍子、石榴皮、诃子、蜈蚣、鱼胆、蟾酥、斑蝥、猪胆、朱砂、银朱、红粉、轻粉、白降丹、砒石、雄黄、代赭石、铅丹、密陀僧等,难以尽记。

三、中药安全应用评价与监测的基本方法与措施

每个地区和医院用药均有所不同,设备条件不一,人员队伍与专业技术水平有差异,各自开展的技术服务项目有多寡,软件网络设计不一致,所以要求所有医院统一方法和措施目前仍有一定困难,但确立评价与监测范围、寻求评价依据和标准、锁定目标、设定研究和工作平台、引用或制定软件,形成网络监控,根据各自的情况和特点,进行预警和干预是完全必要的。

1、确立范围:即将哪些内容纳入评价和监控范围。教学医院、临床研究基地医院与三级医院,对上述五个方面的评价内容似应纳入,至于二级医院则可择其重点内容进行。

2、寻求评价依据和标准:因为没有依据和标准,则无法评价和判断,也难以令人信服。理论依据是中医药基础理论及各专业学科知识、临证指南、选药用药指南,也包括西医药学中的生理、病理、药理等方面的知识;法定标准,如药品标准(包括中药炮制规范),以及国家食品药品监督管理部门和卫生部、国家中医药局所颁行的一系规范与规定;还有国内一些树威性的专业期刊上发表的有关中药安用评价方面的文章;部分树威性的专业著作,如《中药大辞典》、《有毒中草药大辞典》等。

3、锁定目标:即医院或科室准备在近期或远期内重点评价和监测的内容、达到的水平,或拟设立和达到的量化指标,或研究推出的成果。没有目标就没有追求和动力,评价监测工作就会停滞不前。

4、设立平台:包括建立工作班子,明确研究和工作人员,提供必要的条件,制定和落实常规工作制度,保持工作的持续性,并将其纳入药学服务和药事管理的重要内容。

5、引用或制定软件:据笔者了解,有许多内容已有现成的软件,有的虽未制成软件,但有资料可以引用,如毒性中药的名录与用法用量、中药配伍禁忌、妊娠用药禁忌、病证用药禁忌、药食禁忌、药物与食物的相宜相克、中西药物联用与有益有害的相互作用,以及高血压、糖尿病、心血管系统病症与肝肾功能不全、老人用药宜忌、药食物和农药中毒解救的方法与药物,或服用中西药物不可同时饮酒等很多方面,均有专门资料或表格,只需稍加归纳即可制成软件或印成小册子,提供医务人员浏览。对有些暂时无法找到现成资料的则可自行研究制定,一并利用网络进行传介和预警。

笔者认为:作为医院药师,在临床用药中应该履行自己的神圣职责,坚持“安全第一,科学监管”,尽量预防和规避用药风险,在参与药物治疗和用药管理中发挥更有效的作用。