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尤昭玲教授对体外受精-胚胎移植术失败病症中医诊疗经验

尤昭玲教授对体外受精-胚胎移植术失败病症中医诊疗经验

        近年来,体外受精(IVF)-胚胎移植(ET)已成为临床上不孕症的主要治疗方法之一。但该技术具有治疗周期长,临床妊娠成功率有待提高(维持在30%~40%左右)、取消率高(约15%~24%)、价格昂贵、流产率高等医疗瑕疵,而临床常伴有卵巢过度刺激综合征(ovarianhyper—mimlation syndrome.OHSS、卵巢反应低下(约占9%~24%)等并发症。尤昭玲教授近十年来在临床中西医结合诊治排卵功能障碍、卵巢储蓄功能低下等女性内分泌疾病时,潜心接诊IVF-ET相关病例。从询问施术的原因、地点、方案、步骤、药物及剂量;倾听失败者在施术中的主要痛苦、感受、体会;推测、分析、思考失败的可能原因,针对性地拟定、实施中医参与治疗的方案,从而形成了中医辅治的理念、目的和相对稳定的治疗思路与方案。在制定了更为完善简便的“三期三法”的同时,尤昭玲教授也考虑到了影响IVF-ET结局的临床常见病症的治疗,通过在临床上的不断实践与论证,形成了一套完善的治疗体系。笔者有幸跟随师多年,现总结如下,以飨同仁。

1.导致体外受精-胚胎移植术失败相关病症的治疗建议

1.1输卵管积水

      输卵管积水即是导致不孕的原因之一,也是IVF-ET最为常见的失败的原因之一。积水使得输卵管不能正常的输送精子、卵子和受精卵;同时也影响了受精卵着床。《皇帝内经·灵枢》中记载,“肠覃如何……寒气客于肠外,与卫气相搏,气不得荣,因有所系,癖而内著,恶气乃起,肉乃生。其始生也,大如鸡卵,稍以益大,至其成如怀子之状。久则离岁,按之则坚,推之则移,月事以时下,此其侯也。皆生于女子,可导而下”。尤教授认为输卵管积水位于下腹部,且为肠外之物,该段论述中,肠覃即与输卵管积水相似,故祖国医学中应归属于“肠覃”范畴。而寒气内犯,肝气郁结是本病不孕的主要病机根本。多因素体寒凉或产褥不善调护,外感寒邪,饮食生冷,使得寒气客于肠外,气不得荣,致使肝气郁结。而肝主疏泄,条达气血,调畅气机,疏通水道,能保证各个脏腑活动的正常进行。如肝失疏泄,则气机不畅,气滞血淤经脉不利,水道不通,以致血液不行,水湿不运,胞脉受阻,冲任不通,卵子通行受阻,不能与精子结合成孕卵,故而不能受孕。治疗多以疏肝解郁,消积通络为主。而寒气郁久而化热,故而在方药中还用应加清热之品。导师拟定柴胡、土贝母、土茯苓、白术、泽泻、土鳖虫、地锦草、香附、甘草为基础方。方中柴胡,白术,香附疏肝理气;土贝母,土茯苓,土鳖虫消积通络;泽泻利水渗湿,透锦草,地骨草清热;随症加减,同时配合耳穴及中药保留灌肠。进周前和失败后中医的治疗是有显著疗效和优势。

        病案举例:廖某,女27岁,2009年12月14号初诊。结婚3年,患者于2006年、2007年分别行两次人流术,术后因未避孕未能生育到省内某生殖医学中心做试管婴儿助孕术治疗。生殖遗传医学中心诊断为:左侧输卵管不通,右侧输卵管有积水。进行消炎治疗后,分别于2009年1月、2009年8月先后两次取鲜胚行IVF—ET治疗均未成功。施术医生要求患者行右侧输卵管切除术,患者拒绝。遂于2009年12月来湖南中医药大学第一附属医院妇科门诊转尤教授诊。初潮为14岁,末次月经2009年11月18号,月经周期为6/30天,月经量正常,色红,无血块及偶有右下腹疼痛。诊诉:乳房胀痛,睡眠欠佳,易于惊醒,且多梦,饮食正常,口干欲饮,大便质干,4天1行,小便尚可,舌质稍红,苔薄黄,脉弦。诊断:输卵管积水。治法:疏肝解郁,清热消积通络。处方:柴胡10g,当归10g,土贝母10g,土茯苓10g,白术10g,泽泻10g,土鳖虫10g,地锦草10g,路路通10 g,透骨草10g,鸡内金10g,穿山甲10g,香附10g,甘草5g。14剂,每日1剂,一天两次,水煎服,以后随症加减。同时月经干净3天后,中药红藤20g,败酱草20g,千年键20g,山药20g,三棱20g,石见穿20g等保留灌肠,每日1次,可连续治疗7~10天。中药热敷、艾灸相关穴位,每日 1~2次,每次20分钟,连续治疗7~10天。耳穴贴刺选取内生殖器、盆腔、心、脾四穴,每周1次,嘱忌发物。治疗3月余,B超示:左侧输卵管不通,右侧输卵管通畅。BBT提示体温为双相,有排卵。2010年6月2号B超示:右侧可见优势卵泡18mm×19mm。患者要求自然怀孕。6月20号尿妊娠检验阳性。

1.2PCOS

      这类求医患者中,大部分是历经了中、西医或ART各类方式、COH不同方案治疗后失败的患者。有取卵数量少或多,可供ET的胚胎少或质量差两极反差。现代医学认为多囊卵巢综合征主要是由于卵子发育延迟而不成熟和卵泡壁过度增生不破裂而致卵泡闭锁。而本病中医病因病机目前尚无定论,中医学古医籍无该病的专门记载,据其症状,似可归属于中医“月经后期”、“闭经”、“崩漏”、“瘾瘕”、“不孕”等范畴。导师通过多年的临床亲身实践认为肾虚血瘀是本病不孕病机根本,肾-天癸-冲任-胞宫功能失调是其发病的主要环节。经云:“肾者主蛰,封藏之本,精之处也”,中医认为卵子是生殖之精,卵子的发育成熟与肾精充盛密切相关,卵子的正常排出又有赖于肾阳的鼓动以使冲任气血调畅。肾精亏虚使卵子缺乏物质基础,难以发育成熟;肾阳亏虚既不能鼓舞肾阴的生化和滋长,又使气血运行无力而瘀滞冲任胞脉,更使排卵缺乏原动力。故肾虚是排卵障碍的根本原因。王清任云:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀”,或肾阳不足,则不能温养血脉,血寒而凝致瘀;或肾阴亏损;虚热内生,伤津灼血,血稠而滞成瘀,故肾虚可致瘀。而瘀阻脉络形成之后。则又碍肾气的生化、肾阳的鼓动、肾阴的滋养,更加重肾虚,因此,因虚致瘀,因瘀致虚.互为因果,最后形成一恶性循环。可以说与肾虚基础上进一步引起的血瘀,有相通之处。经又云:“任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子”,这里“任脉通”可以理解为“任脉流通”。“太冲脉盛”可以理解为“精血充盈”,看来任脉流通及精血充盈与否是有子的关键.也即血瘀与肾虚是有子的重要因素。肾气充盛是任通充盈的基础,而冲任流通,气血畅达,卵子方能顺利排出。又有任主胞胎,足厥阴肝经络阴器循少腹,与冲任二脉互为沟通,肝之疏泄功能正常与否,对卵子排出有很大的影响。若肝气调达,则气机调畅,冲任二脉得其所助,则二脉通畅,卵子也得以顺利排出。中医治疗主要以补肾调冲,活血化瘀为主。导师自拟紫石英、桑寄生、菟丝子、路路通、土贝母、土茯苓、泽泻、泽兰、香附、丹皮、栀子等组成为基本方。重用药物紫石英温通下焦阳气,调畅气血;桑寄生填精补血以滋补冲任之本;菟丝子补肾益精,健脾固任,既补肾阳,又滋肾阴;路路通疏通十二经而祛风通络,以达活血利水调经之功;泽兰、泽泻治血水之结;土贝母、土茯苓散顽痰湿聚等;丹皮、栀子或莲心、栀子对抗雄激素亢奋;随症加减。进周前用中药调治1~2个月可提高对所选方案的敏感性。

        病案举例:张某,女28岁, 2010年2月5号初诊。结婚3年,因未避孕未能生育到省内某生殖医学中心做试管婴儿助孕术治疗,曾分别于2009年1月、2009年8月先后两次取鲜胚行IVF—ET治疗均未成功。遂于2010年2月来湖南中医药大学第一附属医院妇科门诊转尤教授诊治,希望通过中医药配合治疗取得成功。患者14岁初潮,既往月经规律,月经周期为5/30天,量中,2年前无明显诱因出现月经量少、延后,继而月经稀少,2~4月1行,后渐至闭经。诊见:近2年体重增加约13kg,现为70kg,形体肥胖,面色萎黄、有痤疮,胸闷乏力,腰膝酸软,畏寒肢冷,嗜睡,小便少,大便不成形,舌胖紫暗边有齿印、苔薄,脉沉涩。B超检查示:双侧卵巢多囊样改变,双卵巢可见多个大小不等卵泡。血性激素测定:血清促卵泡激素(FSH)9.2IU/L,血浆黄体生成素(LH)16.7IU/L,睾酮(T)4.9nmol/L。西医诊断:多囊卵巢综合征。中医诊断:继发性闭经。治法:补肾调冲,活血化瘀。处方:党参15g,生芪15g,白术15g,覆盆子10g,紫石英30g,菟丝子15g,熟地黄10g,茯苓10g,山茱萸10g,泽泻10g,泽兰10g,甘草各5g。14剂,每天1剂,一天两次,水煎服。以此方随证加减,服药3月后,月经来潮,2月一行,排卵双相体温,痤疮及多毛症状明显减少。继续加减服药半年,月经按月来潮,每个周期体温呈双相。B超复查示:卵巢恢复正常大小,且见优势卵泡。于2011年1月2日再次进行胚胎移植手术,术后1l天查HCG确诊生化妊娠,术后30天B超确诊:临床妊娠。

1.3 子宫内膜异位症(Ems):

      中医归属于“血瘕”,除主症表现为“痛”、“堕”、“胀”外,还会导致不孕症,文献表明不孕症妇女中30%~50%[6]患内异症。导师认为子宫内膜异位症不孕是以血瘀为主要病机,多由情志不遂,肝失疏泄,气机阻滞,冲任气血运行不畅,复外感寒邪,凝滞胞宫脉络,内外合因,以致两精不能相合而致不孕。瘀血占据血室,致血不得归经而成“离经之血”,或逆流于胞宫之外,或蕴结于肠膜脉络肌肉之间,积成血瘕,离经之血积聚于局部,则成“瘀血”。血瘕之血亦为血,血得寒则凝,得温则行,得热则溢,故尤师强调“血以调为补”,即通过调整和纠偏以消其瘀,凉其血,温其寒。妇人以血为本,但血赖气以行,“气运乎血,血本随气以周流”。而气之在人,和则为正气,不和则为邪气。“痛脉多弦,弦脉属肝”,肝藏血,喜条达,主疏泄气机,肝气郁结,气机阻滞,气滞则血瘀,瘀血停留胞宫、胞脉,经行之际,血不下行,“不通则痛”,故可致内异症的发生。《傅青主女科》说:“经欲行而肝不应,则拂其气而痛生”,言的既是肝气郁结,气机不利,使气血运行受阻,不通则痛,故而见经行腹痛或持续性下腹疼痛。而“心主血脉”、“诸痛疮疡皆属于心”,心气不足,推动血脉无力,使得血不归经,滞于胞宫,也可致内异症发生。诊治时应考虑其发病与肝、心的关系,或疏肝理气,或宁心安神,在疏肝理气、活血化瘀的基础上,选用一些入心经血分的药物,也会起到事半功倍的效果。导师自拟柴胡、川楝子、土贝母、土鳖虫、川芎、续断、青皮、荔枝核、赤小豆、薏苡仁为基础方。其中柴胡、川楝子通调肝、胆,疏肝和胃;土贝母、土鳖虫化瘀消癥;川芎、续断活血止痛;配以青皮、荔枝核疏肝破气,消积化滞止痛;赤小豆、薏苡仁利水渗湿,通调水道;可随症加减水蛭、土鳖虫、九香虫、地龙等嗜血通络之品。同时配合耳穴及中药保留灌肠。

       病案举例:吴某,女,33岁,2009年6月15日初诊,结婚5年未孕。患者于6年前因行人流术,术后未避孕未孕,故于2009年2月先后次取鲜胚行IVF—ET治疗未成功,遂于2009年6月来湖南中医药大学第一附属医院妇科门诊求诊,希望通过中医药配合治疗,以期取得成功妊娠。患者自诉6年前人流术后月经按时来潮且规则(6/30 d),但出现痛经,且进行性加重,常于经前1d出现下腹胀痛,并于经期第1天腹痛加剧,需用止痛药才能缓解,月经紫黯有块,块下痛减,伴面白,肢冷汗出,甚至昏厥,多处求医,效果不佳。曾查B超示:子宫内膜异位症。末次月经:2009年5月12日,现恰处经前期,自觉性情暴躁,乳房胀痛,睡眠欠佳,易于惊醒,且多梦,饮食正常,口干欲饮,大便质干,4天1行,小便尚可,舌质稍黯,舌尖部有瘀点,脉弦涩。中医诊断:癥瘕(血瘕),治法:疏肝理气、活血化瘀消癥。处方:柴胡10 g,当归10 g,川芎10 g,延胡索15 g,川楝子15 g,赤小豆30 g,薏苡仁30 g,白术10 g,土鳖虫10 g,土贝母10 g,青皮10 g,白芷10 g,皂角刺10 g,续断10 g,荔枝核15 g,甘草5 g。14剂,每日1剂,一天两次,水煎服,以后随症加减。同时中药保留灌肠,中药热敷、艾灸相关穴位,每日1~2次,每次20分钟,连续治疗7~10天;耳穴贴刺生殖器、盆腔、心、肝四穴每周1次,嘱忌发物,治疗3月余,诸症缓解。于2009年11月27行胚胎移植手术,术后1l天查HCG确诊生化妊娠,术后30天B超示:临床妊娠。

1.4空巢、少卵、卵泡发育不良

       这类患者一方面是自身原因引起的,另一方面则是体外受精-胚胎移植术后引起的后遗症,而这也是最突出、最棘手的问题。尤教授认为,肾主生殖,肾气亏虚是本病不孕的最主要的病因。肾阴不足,不能发育成熟。先天禀赋不足或后天房劳多产导致血海空虚,肾阴不足,葵水不充,血阴水失调,不能涵养子宫,使其顺应月经周期的演变,则精卵不能发育。卵泡的成熟和排卵与肾的关系密切。而女性生殖功能的正常以肾气-天癸-冲任-胞宫的平衡协调关系为前提,卵子属生殖之精的范畴,先天生殖之精藏于肾。肾阴充沛是卵子发育成熟的必备基础,冲任经脉气血和畅则是排卵的条件。肾阴不足,葵水不充,精卵失养,卵子因缺乏物质基础而不能成熟;肾阳亏虚,不能鼓舞肾阴的生化和滋长.也会导致卵子不能发育成熟。而肝经与冲任两脉相会,肝主疏泄气机,冲任得其所助,血脉通畅,不仅维持周期性的阴阳消长转化,也使卵子顺利生长,构成胎孕。另一方面,肝藏血,肾藏精,精血互化,肝肾同源,血虚者精不得充盛。同时肾主封藏,肝主疏泄,构成动静结合、相辅相成之势,有利于冲任气血之畅达,气机升降有司,子宫藏泻有度,这是卵子发育成熟并能顺利排出的条件。中医辅治目的通过益肾助卵,疏肝通络,促进优势卵泡快速发育和长养,以利于顺利取卵。导师自拟紫石英、菟丝子、巴戟天、仙灵皮、、石斛、山药、百合、莲肉为基础方。重用紫石英温养卵巢;菟丝子、巴戟天、仙灵皮滋养肾阳,益精髓;石斛、山药、百合、莲肉益肾填精,促进卵子生长;随症加减。同时配合耳穴及药膳饮食疗法。

      病案举例:肖某,女,30岁,深圳人,2010年3月7日初诊。患者结婚五年未孕,到当地某生殖医学中心做试管婴儿助孕术治疗,B超监控排卵示:卵巢早衰,未见排卵。故未能实施胚胎移植手术,期间使用激素治疗未见排卵,中药疗效甚微,故转尤教授就诊。初潮为14岁,末次月经2010年2月14号,月经周期为5/31天,月经量少,色淡红,无血块及痛经。诊见:面色萎黄,嘴唇苍白,胸闷乏力,腰膝酸软,畏寒肢冷,四肢发冷,嗜睡,小便少,大便不成形,舌胖、苔白,脉细弱。诊断:卵巢早衰。治法:补肾填精,暖巢养泡。处方:紫石英15g、仙灵脾10g、巴戟天10g,菟丝子20g,桑椹子10g,复盆子,石斛10g,百合10g,山药10g,莲肉15g,甘草5g。14剂,每日1剂,一天两次,以后随证加减。耳穴贴刺皮质下、内分泌、肾、脾四穴每周1次,可连续治疗4次。同时在月经7-17天可选用有利于卵泡生长、发育的暖巢煲:冬虫夏草1根、黄精15g、铁皮石斛2个等添加鹌鹑100g或乳鸽100g煲汤服用,每周1次;也可选用有利于优势卵泡及内膜生长的养泡煲: 冬虫夏草1根、铁皮石斛2个、山药15g等添加鹌鹑100g或乳鸽100g煲汤服用,每周1次。治疗2月后,月经量增多,色红。服用半年后,B超提示:见优势卵泡。输卵管造影:双侧输卵管通畅。患者要求自然怀孕,2011年1月尿HCG妊娠检查阳性。

2. IVF-ET临床诊疗体会

        理论上讲IVF-ET是一个并不复杂的过程,它包括获取卵子、精子,使本来在体内发生的受精过程在体外进行,然后再将受精卵或胚胎放回母体内。这一临床应用的成功,不仅依赖于纯熟精确的技术、相关环节准确无误的配合,还依赖于最佳的IVF-ET个体化方案、关键技术问题和拟采取的措施以及患者的基础状况:内分泌、卵巢储备功能、卵泡发育、子宫内膜的容受状况等。而患者的基础状况又是成功与否的先决条件,其提前就预示了结局。因此对已明显存在有影响成功的病证患者,在进周前等候期间,应针对性地采用中医辅治调理,为施术扫清障碍。如:年龄大、输卵管积水、卵巢功能差、卵泡发育不良、子宫内膜病变、敏感体质患者等;或认真分析在辅助生殖治疗失败后3个月内,对导致失败的主要原因,进行针对性中医辅治调理,为下次施术成功扫清障碍。本文是尤昭玲教授通过对IVF-ET施术前、后和失败后3个方面进行临床前瞻性对照试验分析,分析总结出导致IVF-ET失败的常见病,进而归纳出一套完善的中医治疗方案:在遵循西医的治疗程序基础上,通过中医的辨证论治采用相应的中药口服,同时结合耳穴以及药膳饮食,为施术扫清障碍,有效提高了手术成功率。