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尤昭玲教授对未破裂卵泡黄素化综合征的临床经验撷要

     未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS),是指卵泡生长发育至一定时期并无排卵,内部发生黄素化,分泌孕激素,而卵泡不破裂,卵细胞不排出,相应器官发生一系列类似月经周期正常、基础体温双向变化等正常排卵周期改变的一种现象。研究发现,在育龄期妇女中LUFS的发生率为5%-10%,在不孕症妇女中发生率为25%-43%,不明原因不孕症中LUFS发生率高达57%。该综合征在1975年第一次报道,其发病机制尚不十分明确,本病的发生尚不能预测,只有在B超连续监测下才能诊断。

1.  LUFS病因病机的认识

1.1 对正常排卵机制的理解
    正常排卵是在卵巢内完成的,受下丘脑-垂体-卵巢性腺轴的调控,并由多种蛋白酶及细胞因子参与。成熟卵泡分泌的雌二醇(E2)促进了下丘脑GnRH的释放,继而引起了垂体释放促性腺激素,出现LH/FSH峰,使得卵泡液迅速增加,压力增大,促进卵泡壁的弹力形成;LH峰促进了排卵前卵泡黄素化,产生少量孕酮(P);LH、FSH和P三者有效协同,激活卵泡液内蛋白溶酶活性,加之卵泡液的压力及卵泡壁的弹力,使卵泡壁隆起简短部分的胶原消化形成小孔,即排卵孔;排卵前的卵泡液中含有大量的前列腺素(PG),促进卵泡壁释放蛋白溶酶,蛋白溶酶的降解使卵泡从卵巢表面的破口处外凸、突出于卵巢表面,形成卵泡排卵柱头,卵泡通过排卵柱头排出卵巢。

1.2 病因分析

1.2.1 激素水平影响卵子排出

1.2.1.1 LH峰的影响:①受体缺陷:雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)浓度的降低,可使雌激素分泌减少,LH峰达不到阈值,发生LUFS;②LH分泌不足:临床上LUFS的患者,BBT呈双曲线,但其高温相呈阶梯式缓慢上升,常提示黄体功能不足,黄体功能的不足削弱了LH峰,抑制了卵泡的排出;③LH峰提前:早期卵泡发育异常,导致E2分泌异常,异常分泌的E2对下丘脑-垂体-卵巢轴反馈作用下降,使排卵前FSH分泌降低、LH峰过早出现,而提前出现的LH峰一般都较弱,发生LUFS。

1.2.1.2 多囊卵巢综合症(PCOS):PCOS患者中枢性激素分泌紊乱,LH异常增高,刺激卵巢的卵泡内膜细胞及间质细胞合成大量雄激素,且雄激素合成酶P450C17a酶功能亢进,导致高雄激素血症,刺激卵巢白膜胶原纤维增生,形成胶原纤维束宽带,使白膜异常增厚,卵泡不易破裂,造成机械性排卵障碍。

1.2.1.3 高泌乳素血症(HPRL): HPRL患者血中PRL水平异常升高,可影响GnRH的释放,使血LH下降,降低卵巢对GnRH的反应性,从而抑制雌、孕激素分泌,并且改变雌激素对LH的正反馈调节作用,影响卵泡的发育、成熟及排卵,继而导致卵泡排出障碍,形成LUFS。

1.2.1.4 甲状腺功能低下:甲状腺功能低下会导致泌乳素的清除率下降,因而升高泌乳素,从而影响卵泡排出,形成LUFS。

1.2.2 炎性机制阻碍卵子排出
    病侧炎性包块、子宫内膜异位症导致的巧克力囊肿、盆腔手术史能够刺激机体炎症机制反应,导致成纤维细胞增殖及胶原沉积,使盆腔内正常解剖学位置改变,卵巢与周围组织粘连,将卵子排出困难表现为两种形式:一种是纤维粘连包裹卵巢,卵泡表面增厚,卵子无法排出而被“包埋”,另一种是纤维素性粘连带包裹卵巢导致卵巢皮质增厚,即便卵子已排出白膜外,仍可包裹于紧贴卵巢表面的粘连带中。这一表现称之为机械性卵泡未破裂综合征。

1.2.3 药物诱导排卵失败
   在排卵过程中,LH排卵峰的发生是诱发排卵的重要环节。一部分不孕症患者,临床常用克罗米芬(CC)促排指导同房受孕,由于CC有弱雌激素和抗雌激素的双重作用,因此可能在卵泡发育未成熟时分泌雌激素总量达到排卵前的阈值,使未成熟的卵泡在过高的LH作用下发生黄素化而致LUF,也可能是其抗雌激素作用使LH峰过低或延迟导致排卵失败,发生LUFS。

1.2.4 其他影响因素

1.2.4.1 卵巢血供不足:卵泡的生长发育和闭锁主要靠卵巢血供调节。B超研究发现:正常月经周期中,排卵前卵泡的血流阻力指数(RI)水平高,排卵后明显降低;而在LUFS患者中 RI则一直维持高水平,因此卵巢的血流动力学改变可导致LUFS引起不孕。

1.2.4.2 情绪影响:不孕症妇女常焦虑、忧郁、紧张、敏感,这些情绪可引起血液中儿茶酚胺、PRL水平上升,导致神经内分泌紊乱,多巴胺减少Gn的分泌而影响卵巢的功能,继而发展为LUFS。而一过性的精神紧张、应激压力可导致患者血中PRL升高,进而降低LH受体的数量,使卵泡对LH敏感性降低,反复出现LH小峰值,影响排卵,导致LUFS发生。

1.3 LUFS的中医认识
    中医认为肾是人体生命之根本,肾藏精,主生殖发育,肾气盛,天癸至,气血调和,则任通冲盛,男女两“精”适时相搏,则胎孕乃成。《傅青主女科》曰: “妇人受孕,本于肾气之旺。”肾精的滋长是排卵的前提,冲任经络气血的和调是排卵的条件,肾阴阳的消长转化则是排卵的关键。《女科准绳》曰: “凡妇人一月行经一度,必有一日絪缊之侯,一时辰内,……此的候也。”的候即排卵期,它与人体阴阳二气交替转化密切相关,经后期即卵泡期,血海空虚渐复,子宫藏而不泻,属阴长阳消阶段,此期赖先天肾精与后天气血滋养冲任,在精充血足基础上,肾精发展到一定程度转化为阳,重阴转阳,从而进入氤氲的候。尤教授认为,卵泡的成熟与排出需要三大能力,即生长卵泡的生长能力、优势卵泡迅速增大的能力、成熟卵泡形成排卵柱头的能力。整个过程以肾为主导,受肾、心-冲任-胞宫胞络生殖轴来调节,阴精不足,无以向阳转化,卵泡生长塑形受限;或肾阳不足、血气瘀滞不能畅达,无力鼓动卵子逸出,是重阴不能转阳之故。脾为气血生化之源,有助于卵泡的生长和排出,脾虚则卵泡无后天水谷精微濡养,无脾阳温煦,进而生长及排出受限。因此认为,LUFS的病位在胞络,受肾、脾、心、肝、冲任气血影响,病机为脾肾阴阳亏虚,气血郁结瘀滞。

1.3.1 脾肾阴阳亏虚
   脾肾阴虚,阴精不足则无以濡养卵泡的生长发育,限制了卵泡的生长能力,卵泡塑性受限;阴精的生长依赖阳气的温煦,脾肾阳虚,无以助阴生长,阴液(卵泡液)生成受限,影响卵泡迅速增大的能力;阳虚导致胞络虚寒,虚寒阻滞脉络,影响卵泡排卵柱头的形成,且阳气亏虚亦无力鼓动卵泡排出。

1.3.2胞络气血郁结瘀滞
    气血的郁、结、瘀滞均可导致胞络运行停滞受阻,气血不达胞络,卵泡无以滋养而生长局限,同时胞络气血的滞留无法推动卵泡破巢而出。女人易受情绪影响,情志的调控归结于“肝”,肝主疏泄,调畅气机,“肝郁”即情绪之抑郁,肝郁则气机疏泄失利,胞络气机受阻;不育症女性易纠结,因归咎于“脾”,脾主运化,为气血生化之源,脾气纠结,则水谷精微无法通达,气血不得生,卵泡无有形之品濡养不得长;女性情志病亦称“心智病”,心主血脉,藏神,心气血瘀,阻滞气血运行于脉络,无以养泡助长而影响排卵。

2.  临床认识的普遍误区
    尤教授通过大量的临床观察发现,B超监视下的超声提示:卵巢内囊性肿块、囊性结节,直径约25-35mm,实际上是卵泡未破裂黄素化(LUF),但大多临床医师及超声科医师将这一病症认识为卵巢囊肿或其他病症予以处理,导致临床的误判而影响不孕症的治疗。因此需要认识该误区,以下几种情况的出现,应高度怀疑是否有LUF发生的可能:①上一月监测排卵周期未见LUF,本月监测排卵时发现;或持续几个月监测排卵只在中间某一个月发生LUF;②上一个月监测排卵发现超过30mm的卵巢囊肿,本月监测排卵时发现同侧的卵巢囊肿缩小或消失;③同一监排周期内,周期第1天~第10天,某一卵泡逐步生长成为优势卵泡,其后该卵泡却越来越小,甚至萎缩或消失;④有LUFS发病的相关病史,如卵巢的炎性包块、巧克力囊肿、使用大剂量的促排药物等。尤教授对于LUFS患者细察后总结出了“LUFS三非定律”:非双侧卵巢同时发生;非两侧卵巢均有发生;非曾经出现,今后必定再次发生。因此,她提出LUF的发生有左右之分,临床上对于该病症的诊断应明确为:“左侧LUF”、“右侧LUF”或“双侧LUF”。

3. LUFS的诊疗经验

3.1 控制原发疾病

    尤教授通过大量临床观察发现,PCOS、高泌乳素血症、甲状腺功能低下、巧囊、盆腔炎性疾病、盆腔手术史及促排药物的不合理应用等因素均可导致LUFS的发生,因此患有以上任一疾病的不孕症患者,应高度警惕LUFS发生的可能。

3.2 心理疏导
    大多前来工作室求诊的不孕症患者,受着自身、家庭、传统观念等各个方面的压力,思想负担极大,常常表现为抑郁、纠结、焦虑、紧张等,这些负面的情绪会影响女性内分泌调节的失控,导致不孕症的发生。老师在为不孕妇女诊治的过程中特别注重心的调治,愿意倾听病患的诉说,并适时进行心理疏导,让患者放下思想包袱,舒缓病人的情绪。

3.3 中药的用药经验
    尤教授将LUFS患者的治疗定位在脾、肾,以“益肾健脾,宣散脉络”为治疗原则。因卵泡生长源于、依赖于先天肾之精津禀赋与供养,需后天脾胃水谷精微液汁的充填与滋养,泡要速长,膜要柔韧,亦需脾肾津髓充养;泡欲成柱,非通经活络之品速达,需冲任、胞宫脉络及缠脉、孙络气顺血畅,方能凸突离巢而出。

3.3.1 选药原则:尤教授以“健脾益肾,暖而勿过;宣散脉络,通而勿过”为选药原则。认为优势卵泡形成后,勿过用寒凉、酸涩、收敛之品,可选用温而宣散之品,但亦不可选用大温、大散之品,以防其速而不达。

3.3.2 组方原则:健脾益肾,暖而勿过,防卵泡速长,选用多精少水之吴茱萸、党参、黄精、菟丝子、桑椹子、莲子、甘草等组方。吴茱萸,辛苦性热,芳香而燥,入肝、脾、胃经,《本草经疏》云:“辛温暖脾胃而散寒邪,则中自温、气自下,而诸证悉除。”党参甘平,善补中气,性质平和,二者合用,健脾散寒,温中补虚,是为君药。黄精,性甘平,入脾、肺、肾经,《本经逢原》云:“黄精,宽中益气,使五藏调和,肌肉充盛,骨髓强坚,皆是补阴之功。”补气养阴,健脾益肾,是为臣药。菟丝子,性辛甘平,入肾、肝、脾经,《本草正义》云:“菟丝为养阴通络上品。其味微辛,则阴中有阳,守而能走,与其他滋阴诸药之偏于腻滞者绝异。缪仲醇谓五味之中,辛通四气。”桑椹子,性甘酸寒,归肝肾经,滋阴补血,生津润燥,二者合用,滋阴补肾,填精益髓。莲子,性甘涩平,入脾、肾、心经,《本草纲目》云:“莲子,……,士为元气之母,母气既和,津液相成,神乃自生,久视耐老,此其极舆也。”益肾固精,补脾,养心安神,三者合用,共为佐药。甘草调和药性,是为使药。宣散脉络,通而勿过,促熟泡离巢,选用宣扬散放之花药,教授认为“花虽不如原蒂系枝蔓、根茎气味之厚,但多本性未妀,药力缓薄,轻飘柔和、芬香宣散,此天地造化,为如花似花千金之体不适而。”花的宣散之效符合LUFS的调治原则,尤教授喜用、善用花药,临床疗效颇为显著,老师调治LUFS的花药有如下几种:绿梅花和玫瑰花,均有疏肝理气散瘀之效,但后者质纯温和,同时具有镇静与松弛的特性,二者合用既可理气,又有舒缓之效,辨证为“郁”者多用。三七花,活血祛瘀、温通宣散;胎菊花,其性向上,能够疏散风热,清热解毒,二者合用,一温一寒,能够宣散脉络,助泡排出,辨证为“结”者多用。月季花和玳玳花,均入肝经,前者活血作用较强,能够祛瘀行气,后者行气作用较强,能够促进局部血液循环;二者合用可行气活血祛瘀,辨证为“瘀”者多用。百合花,《本草正义》载:“百合之花,夜合朝开,以治肝火上浮,夜不成寐,甚有捷效,不仅取其夜合之义,盖甘凉泄降,固有以靖浮阳而清虚火也。”因此可治疗阴虚有热之症,百合花、黄精、石斛同用于月经后期可填精补肾、促进卵泡发育。

3.4 辅助治法
     中医药五千年的悠久文化,现代中医传承的不仅仅是中药文化,更应将中医的其他治疗方法发扬光大。尤教授多用中药饮片的进行治疗,同时也注重中医的多途径治疗。

3.4.1 耳穴贴压:中医认为耳穴在耳郭的分布犹如一个倒置在子宫内的胎儿,身体的各个部分在耳穴中均有表现,对于LUFS的实施方案为:将王不留行籽贴压于双耳的内生殖器、盆腔、心、神门等穴位,每日刺激2~3次,直至卵泡排出。

3.4.2 中药泡脚:人体有三条重要的经脉的起始在双足,分别是肝经、脾经、胆经,这三条经脉所循之处与胞宫相通。中药泡脚的目的在于通过热性刺激经脉,将药性传达至胞宫,起到辅助治疗的效果。方法为:艾叶50g,生姜10g煎水泡脚,每日一次,每次20~30分钟。

3.4.3 跳绳/爬楼:每日连续跳绳200次,或连续爬楼60分钟,通过全身的运动,促进血液循环,刺激卵泡的生长与排出。

3.4.4 艾灸:针刺足三里、三阴交、阿是穴等穴位,通过艾灸的温热刺激,使其温通之效直达胞宫脉络,促进卵泡的生长与排出。

3.5 自创新法——尤氏节律拍击法

3.5.1 施治时间:月经周期第10天~第15天,阴道B超监测卵泡直径达18-20mm。

3.5.2 施治部位:嘱患者端坐,全身放松,双眼平视前方,找到排卵侧腹股沟的中点,上移1~2cm,即是卵巢在体表投影的位置。

3.5.3 方法:节律性+交替性,用手指的指腹连续拍击、振荡、挤压、按摩施治部位,每天4~5次,每次15分钟。

3.5.4 禁忌:排卵侧有下述症状之一者禁用此法:卵泡直径<17mm;B超提示有巧囊、卵巢囊肿者;输卵管积水者。

3.6 施治方案
    尤教授根据患者的BBT测定和阴道B超动态监测卵泡的大小来仔细辨察,计算患者最佳的卵泡大小,把握治疗切入时间,选择相应治疗方法和方案。

3.5.1 月经周期正常者:月经周期第12天~第18天进行治疗,指导同房后第3天,阴道B超监测卵泡是否排出。

3.5.2 月经周期异常者:从月经周期第11天开始监测排卵,当卵泡直径>17mm时实施治疗,指导同房;依法推算卵泡直径<25mm时,阴道B超监测卵泡生长情况,卵泡直径>25mm时停止治疗。

   尤教授认为该综合征的病因主要为多囊、高泌乳素、甲低、炎症、促排药物的使用、卵巢周边的血供、病人的情绪等方面的影响,其病位在胞络,病机为肾脾阴阳亏虚,气血郁结瘀滞,并根据大量的临床经验提出了“LUFS三非定律”,对于LUF的诊断应明确其发病所在的病侧。因此尤教授对于LUFS的施治重点在于原发疾病的控制,侧重心的调治,喜用性温和、但宣散作用显著的各类花药辨证施治。耳穴贴压、中药泡脚、自创尤氏节律拍击法等多途径治疗为症状的改善起到事半功倍之效,此法可以使LUFS患者的症状得到改善。